Чи можуть науковці розробити пігулки, що сповільнюють старіння?

Коротко:

• Деякі ліки, дієти та генетичні зміни можуть сповільнювати старіння мишей і подовжувати їхнє здорове життя.
• Показники швидкості старіння можуть допомогти швидше знаходити й випробовувати препарати проти старіння.
• Поки що невідомо, чи працюватимуть такі ліки на людях, але дослідження на мишах дають підстави для надії.

Люди, які ведуть здоровий спосіб життя й мають якісну медичну допомогу, імовірно, живуть близько 80 років, часто з добрим або дуже добрим здоров’ям. Проте з часом старіння все ж дається взнаки: у дорослому віці ризик смерті приблизно подвоюється кожні 8 років. Чи може наука створити ліки, які сповільнять старіння й допоможуть людям довше залишатися здоровими? Дослідження показують, що деякі препарати можуть сповільнювати старіння — принаймні у мишей. Випробування ліків проти старіння потребує багато років, коштує дуже дорого й надзвичайно складно проводиться на людях. Показники швидкості старіння (ARI) — це зміни в крові, печінці або інших органах мишей, чиє старіння сповільнили відомі препарати проти старіння, дієти або зміни ДНК, які називають мутаціями. ARI можуть допомогти науковцям швидше знаходити нові ліки проти старіння і, можливо, випробовувати їх також на людях. Зрештою ця робота може допомогти відкласти розвиток багатьох вікових захворювань і дозволити людям довше залишатися здоровими в старшому віці.

Старіння та хвороби

Люди, які ведуть здоровий спосіб життя й мають якісну медичну допомогу, імовірно, живуть близько 80 років, часто з добрим або дуже добрим здоров’ям. Однак із віком ризик багатьох захворювань, деякі з яких можуть бути смертельними, різко зростає — приблизно подвоюється кожні 8 років. Рак, артрит, серйозні проблеми з мисленням і пам’яттю, смерть від грипу або COVID-19, а також серцеві напади стають частішими з кожним десятиліттям життя. Так само частішають катаракта, проблеми зі слухом, зморшки на шкірі та довгий перелік інших вікових проблем. Важко знайти 85-річну людину, яка не мала б жодної з цих проблем, але рідко трапляється 20-річна людина, у якої їх багато.

Три види наукових доказів показують, що старіння та хвороби, пов’язані з ним, взаємопов’язані, а не просто випадково виникають приблизно в одному віці. По-перше, деякі породи собак, зазвичай маленькі, живуть значно довше за собак інших, більших порід. Більшість вікових захворювань у маленьких собак виникає пізніше, ніж у великих. Тому логічно сказати, що маленькі собаки старіють повільніше: це відкладає більшість вікових проблем і допомагає їм довше залишатися живими та здоровими. Те саме стосується коней.

По-друге, дані показують, що більшість вікових проблем, виявлених у 80-річних людей, також виникає у 2-річних мишей, собак віком 10–15 років, 25-річних коней, 40-річних шимпанзе та 60-річних альбатросів і слонів. Коротко кажучи, у довгоживучих видів тварин старіння відбувається повільніше [1].

По-третє, уже близько 90 років відомо, що зменшення кількості калорій у раціоні мишей або щурів на 30–40% може приблизно на 30–40% подовжити їхнє життя й відкласти більшість вікових змін. У цих лабораторних тварин, які дотримуються «калорійно обмеженої» дієти, пізніше зростає ризик багатьох вікових захворювань — саме тому вони живуть так довго.

Ці ідеї чітко припускають: якби дослідники знайшли спосіб сповільнити темп старіння, люди довше залишалися б здоровими й жили б довше, ніж сьогодні.

Чи можемо ми сповільнити старіння?

Із середини 1990-х років стало зрозуміло, що старіння можна сповільнити. Окрім історії з обмеженням калорій, наступні переконливі докази надали генетичні дослідження. У 1990-х роках кілька дослідницьких груп повідомили, що певні зміни, які називають мутаціями, у конкретних генах можуть істотно подовжити життя виду червів C. elegans. Так само мутації, що подовжують життя лабораторних мишей, уперше описали 1996 року. Хоча змінювати гени людини непрактично, ці дослідження дали надію, що можна буде знайти ліки, здатні відкласти старіння та пов’язані з ним захворювання.

Перший організований підхід до пошуку препаратів проти старіння — Програма випробування втручань (Interventions Testing Program, ITP) — розпочався 2003 року [2]. Щороку ITP випробовує близько п’яти препаратів або природних продуктів, щоб з’ясувати, чи подовжують вони життя мишей. Дотепер 14 препаратів показали здатність подовжувати життя самців мишей, самиць або обох статей. Для семи з них збільшення тривалості життя становило 10% або більше. Це досить багато: якби подібної зміни вдалося досягти в людей, вона подовжила б здорове людське життя приблизно втричі сильніше, ніж пігулка, яка запобігала б усім випадкам раку в дорослому віці або всім серцевим нападам.

Найбільший ефект у дослідженнях ITP дотепер дала комбінація двох препаратів — рапаміцину й акарбози [3, 4]. Самці мишей, які отримували обидва препарати, жили на 29% довше за мишей, які їх не отримували (рисунок 1). Деяких мишей, які отримували препарати ITP, також оцінювали за показниками здоров’я, важливими для старіння людини: силою, загальною активністю, рівновагою, здоров’ям мозку та серця. За цими ознаками вони також були схожі на молодших мишей. Ці експерименти дають надію, що можна буде знайти препарати, які працюватимуть на людях, відкладаючи вікові захворювання завдяки сповільненню темпу старіння й тим самим подовжуючи тривалість здорового життя.

Випробування пігулок проти старіння — повільний, дорогий спосіб і швидший, дешевший підхід

Стандартний спосіб перевірити, чи може новий препарат подовжити життя мишей, — дати його кільком сотням мишей, а потім спостерігати, скільки вони проживуть (рисунок 2). Але це займає близько 4 років і коштує кілька сотень тисяч доларів США на один експеримент! Якщо препарат дає позитивні результати, потрібні додаткові дослідження, щоб визначити найкращу дозу або дози, а також з’ясувати, чи сповільнює він втрату розумової та фізичної форми, опірність інфекціям та інші складові доброго здоров’я. Такі подальші експерименти теж дорогі й тривають багато років. На жаль, близько 85% початкових експериментів із тривалістю життя «завершуються невдачею»: препарат, який випробовують, не подовжує життя мишей. Чи можна пришвидшити цей процес пошуку й зробити його дешевшим?

Науковці досліджують швидший спосіб пошуку препаратів проти старіння. Замість того щоб роками чекати, чи житимуть піддослідні миші довше, вони шукають зміни в крові та інших частинах тіла, які знову й знову виникають у мишей, чиє старіння вже сповільнили відомі препарати, дієти або мутації. Ці зміни називають показниками швидкості старіння (ARI) [5]. За такого підходу дослідники дають мишам новий препарат протягом місяців, а не років, потім вимірюють кілька ARI й порівнюють результати з картинами, які вже спостерігали в мишей із повільним старінням (рисунок 3). Якщо новий препарат змінює кілька відомих ARI у тому самому напрямку, що й відомі методи подовження життя, це підказує, що новий препарат також може сповільнювати старіння. Якщо ARI виявляться надійними, вони допоможуть дослідникам швидше й дешевше випробовувати потенційні препарати проти старіння на мишах, а згодом — і на людях.

Хоча дослідження ARI перебувають на ранньому етапі, дотепер вони виявили зміни в жировій тканині, печінці, м’язах, мозку, імунних клітинах і плазмі крові, спільні щонайменше для 10 видів мишей із повільним старінням. Серед них є 4 різновиди, у яких процес старіння сповільнили за допомогою препаратів. Ці зміни, спричинені ліками, а також подібні зміни, викликані калорійно обмеженою дієтою, можна побачити вже через 8 місяців після початку лікування молодих дорослих мишей. Для порівняння, традиційний експеримент із тривалістю життя триває 4 роки.

Науковці вдосконалюють, перевіряють і розширюють ці початкові результати. Вони хочуть дізнатися, як швидко змінюються ARI, чи деякі з них змінюються раніше за інші та чи з’являються ті самі ARI, коли препарати проти старіння дають старшим мишам. Також вони прагнуть з’ясувати, наскільки надійними є ARI як ознаки повільнішого старіння: наприклад, чи можуть деякі препарати змінювати ARI, не подовжуючи життя, або подовжувати життя без зміни відомих ARI. Мабуть, найважливіше те, що науковці досі намагаються зрозуміти, чому такий широкий набір ARI з’являється, коли миші переходять у стан повільного старіння — через генетичні зміни, дієту або лікування препаратами.

Перехід до препаратів проти старіння для людей

Очікуваний результат цих експериментів — знайти препарати, які сповільнюють старіння людей і допомагають відкласти багато хвороб та інших проблем, поширених у старшому віці. Оскільки люди живуть довго, може знадобитися 5–20 років, щоб визначити, чи подовжує препарат проти старіння життя або сповільнює серйозне погіршення здоров’я. Дослідження, що триває лише рік або два, навряд чи виявить зниження темпу старіння, навіть якщо препарат справді має значний вплив і в дослідженні беруть участь сотні добровольців. Чи може підхід із використанням ARI пришвидшити дослідження препаратів проти старіння для людей?

Робота з мишами, які старіють повільно, виявила деякі ARI, які можна визначати в плазмі крові, а отже, досліджувати в невеликих зразках крові людей. До таких ARI належать малі молекули, наприклад певні ліпіди (жири) та змінені амінокислоти, а також більші молекули, зокрема окремі білки. Дослідники хочуть з’ясувати, чи допоможе, наприклад, визначення рівнів ARI у плазмі крові групи здорових 60-річних людей встановити, хто з них найімовірніше залишатиметься здоровим протягом наступного десятиліття.

Деякі препарати, що сповільнюють старіння мишей, уже використовують для лікування конкретних захворювань людей, тож їх можна безпечно давати добровольцям. Коли дослідники визначать набір ARI у плазмі крові людей, який, імовірно, прогнозує темп вікових змін у здорових дорослих середнього віку, ці ARI можна буде використовувати для випробування потенційних препаратів проти старіння. Такі дослідження потребуватимуть лише кількох десятків учасників і триватимуть близько року, а не 10–20 років. У нових дослідженнях науковці могли б перевірити, чи змінюються ті самі речовини в крові, які є ARI у мишей, у людей, що приймають потенційні ліки проти старіння. Якщо дослідники випробують 20 потенційних препаратів і виявлять, що один або два з них змінюють ці ARI за схемою, подібною до мишачої, такі препарати можна буде обрати для триваліших досліджень. У них вивчатимуть результати для здоров’я, як-от фізичну форму, пам’ять і ризики захворювань, із більшою ймовірністю успіху.

Чи етично сповільнювати старіння?

Чи етично сповільнювати старіння? Так. Так само як етично запобігати раку або серцевим нападам і лікувати їх, а також захищати людей від COVID-19 чи грипу, етично запобігати серйозним хворобам, які вражають людей із віком. Аргументація та сама: це дослідження може запобігати шкоді, а це добра мета.

Дехто не погоджується з таким поглядом, але ми вважаємо їхні аргументи непереконливими. Деякі люди вказують, що дуже старі люди часто тяжко хворіють, а іноді мають деменцію або інші захворювання, які завдають болю і самому пацієнтові, і його родині. Вони стверджують, що підтримувати життя таких людей довше, коли вони сильно страждають, може бути неетично. Проте досі докази, отримані на мишах, свідчать: ефективні препарати проти старіння відкладають вікові порушення — миші довше залишаються здоровими.

Інші люди побоюються, що якщо люди житимуть довше, світ стане перенаселеним, а необхідні ресурси швидше вичерпаються. Однак це відбувається вже зараз і без препаратів проти старіння, тому нам доведеться розв’язувати ці проблеми незалежно від того, відкриємо ми ліки, які працюватимуть на людях, чи ні. Це буде нелегко й, імовірно, вимагатиме значних змін у тому, як багаті та бідні люди й держави отримують їжу, житло, чисту воду й медичну допомогу, зокрема безпечні та ефективні ліки. Розроблення нових препаратів, які сповільнюють старіння, разом із вакцинами для запобігання інфекціям і ліками для захисту людей від діабету та серцевих нападів не ускладнить пошук розв’язань цих масштабних екологічних і політичних проблем.

Коротко кажучи, науковці ще не знають, чи працюватимуть препарати проти старіння на людях, але дослідження на мишах дають реальні підстави для надії та нові напрями експериментів. Навчившись вимірювати повільніше старіння й швидше випробовувати потенційні ліки, дослідники зрештою можуть знайти способи допомогти людям довше залишатися здоровими в старшому віці.